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We present the largest exome sequencing study of autism spectrum disorder (ASD) to date (n = 35,584 total samples, 11,986 with ASD). Using an enhanced analytical framework to integrate de novo and case-control rare variation, we identify 102 risk genes at a false discovery rate of 0.1 or less. Of these genes, 49 show higher frequencies of disruptive de novo variants in individuals ascertained to have severe neurodevelopmental delay, whereas 53 show higher frequencies in individuals ascertained to have ASD; comparing ASD cases with mutations in these groups reveals phenotypic differences. Expressed early in brain development, most risk genes have roles in regulation of gene expression or neuronal communication (i.e., mutations effect neurodevelopmental and neurophysiological changes), and 13 fall within loci recurrently hit by copy number variants. In cells from the human cortex, expression of risk genes is enriched in excitatory and inhibitory neuronal lineages, consistent with multiple paths to an excitatory-inhibitory imbalance underlying ASD.
Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism / Satterstrom, F. K.; Kosmicki, J. A.; Wang, J.; Breen, M. S.; De Rubeis, S.; An, J. -Y.; Peng, M.; Collins, R.; Grove, J.; Klei, L.; Stevens, C.; Reichert, J.; Mulhern, M. S.; Artomov, M.; Gerges, S.; Sheppard, B.; Xu, X.; Bhaduri, A.; Norman, U.; Brand, H.; Schwartz, G.; Nguyen, R.; Guerrero, E. E.; Dias, C.; Aleksic, B.; Anney, R.; Barbosa, M.; Bishop, S.; Brusco, A.; Bybjerg-Grauholm, J.; Carracedo, A.; Chan, M. C. Y.; Chiocchetti, A. G.; Chung, B. H. Y.; Coon, H.; Cuccaro, M. L.; Curro, A.; Dalla Bernardina, B.; Doan, R.; Domenici, E.; Dong, S.; Fallerini, C.; Fernandez-Prieto, M.; Ferrero, G. B.; Freitag, C. M.; Fromer, M.; Gargus, J. J.; Geschwind, D.; Giorgio, E.; Gonzalez-Penas, J.; Guter, S.; Halpern, D.; Hansen-Kiss, E.; He, X.; Herman, G. E.; Hertz-Picciotto, I.; Hougaard, D. M.; Hultman, C. M.; Ionita-Laza, I.; Jacob, S.; Jamison, J.; Jugessur, A.; Kaartinen, M.; Knudsen, G. P.; Kolevzon, A.; Kushima, I.; Lee, S. L.; Lehtimaki, T.; Lim, E. T.; Lintas, C.; Lipkin, W. I.; Lopergolo, D.; Lopes, F.; Ludena, Y.; Maciel, P.; Magnus, P.; Mahjani, B.; Maltman, N.; Manoach, D. S.; Meiri, G.; Menashe, I.; Miller, J.; Minshew, N.; Montenegro, E. M. S.; Moreira, D.; Morrow, E. M.; Mors, O.; Mortensen, P. B.; Mosconi, M.; Muglia, P.; Neale, B. M.; Nordentoft, M.; Ozaki, N.; Palotie, A.; Parellada, M.; Passos-Bueno, M. R.; Pericak-Vance, M.; Persico, A. M.; Pessah, I.; Puura, K.; Reichenberg, A.; Renieri, A.; Riberi, E.; Robinson, E. B.; Samocha, K. E.; Sandin, S.; Santangelo, S. L.; Schellenberg, G.; Scherer, S. W.; Schlitt, S.; Schmidt, R.; Schmitt, L.; Silva, I. M. W.; Singh, T.; Siper, P. M.; Smith, M.; Soares, G.; Stoltenberg, C.; Suren, P.; Susser, E.; Sweeney, J.; Szatmari, P.; Tang, L.; Tassone, F.; Teufel, K.; Trabetti, E.; Trelles, M. D. P.; Walsh, C. A.; Weiss, L. A.; Werge, T.; Werling, D. M.; Wigdor, E. M.; Wilkinson, E.; Willsey, A. J.; Yu, T. W.; Yu, M. H. C.; Yuen, R.; Zachi, E.; Agerbo, E.; Als, T. D.; Appadurai, V.; Baekvad-Hansen, M.; Belliveau, R.; Buil, A.; Carey, C. E.; Cerrato, F.; Chambert, K.; Churchhouse, C.; Dalsgaard, S.; Demontis, D.; Dumont, A.; Goldstein, J.; Hansen, C. S.; Hauberg, M. E.; Hollegaard, M. V.; Howrigan, D. P.; Huang, H.; Maller, J.; Martin, A. R.; Martin, J.; Mattheisen, M.; Moran, J.; Pallesen, J.; Palmer, D. S.; Pedersen, C. B.; Pedersen, M. G.; Poterba, T.; Poulsen, J. B.; Ripke, S.; Schork, A. J.; Thompson, W. K.; Turley, P.; Walters, R. K.; Betancur, C.; Cook, E. H.; Gallagher, L.; Gill, M.; Sutcliffe, J. S.; Thurm, A.; Zwick, M. E.; Borglum, A. D.; State, M. W.; Cicek, A. E.; Talkowski, M. E.; Cutler, D. J.; Devlin, B.; Sanders, S. J.; Roeder, K.; Daly, M. J.; Buxbaum, J. D.. - In: CELL. - ISSN 0092-8674. - 180:3(2020), pp. 568-584. [10.1016/j.cell.2019.12.036]
Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism
Satterstrom F. K.;Kosmicki J. A.;Wang J.;Breen M. S.;De Rubeis S.;An J. -Y.;Peng M.;Collins R.;Grove J.;Klei L.;Stevens C.;Reichert J.;Mulhern M. S.;Artomov M.;Gerges S.;Sheppard B.;Xu X.;Bhaduri A.;Norman U.;Brand H.;Schwartz G.;Nguyen R.;Guerrero E. E.;Dias C.;Aleksic B.;Anney R.;Barbosa M.;Bishop S.;Brusco A.;Bybjerg-Grauholm J.;Carracedo A.;Chan M. C. Y.;Chiocchetti A. G.;Chung B. H. Y.;Coon H.;Cuccaro M. L.;Curro A.;Dalla Bernardina B.;Doan R.;Domenici E.;Dong S.;Fallerini C.;Fernandez-Prieto M.;Ferrero G. B.;Freitag C. M.;Fromer M.;Gargus J. J.;Geschwind D.;Giorgio E.;Gonzalez-Penas J.;Guter S.;Halpern D.;Hansen-Kiss E.;He X.;Herman G. E.;Hertz-Picciotto I.;Hougaard D. M.;Hultman C. M.;Ionita-Laza I.;Jacob S.;Jamison J.;Jugessur A.;Kaartinen M.;Knudsen G. P.;Kolevzon A.;Kushima I.;Lee S. L.;Lehtimaki T.;Lim E. T.;Lintas C.;Lipkin W. I.;Lopergolo D.;Lopes F.;Ludena Y.;Maciel P.;Magnus P.;Mahjani B.;Maltman N.;Manoach D. S.;Meiri G.;Menashe I.;Miller J.;Minshew N.;Montenegro E. M. S.;Moreira D.;Morrow E. M.;Mors O.;Mortensen P. B.;Mosconi M.;Muglia P.;Neale B. M.;Nordentoft M.;Ozaki N.;Palotie A.;Parellada M.;Passos-Bueno M. R.;Pericak-Vance M.;Persico A. M.;Pessah I.;Puura K.;Reichenberg A.;Renieri A.;Riberi E.;Robinson E. B.;Samocha K. E.;Sandin S.;Santangelo S. L.;Schellenberg G.;Scherer S. W.;Schlitt S.;Schmidt R.;Schmitt L.;Silva I. M. W.;Singh T.;Siper P. M.;Smith M.;Soares G.;Stoltenberg C.;Suren P.;Susser E.;Sweeney J.;Szatmari P.;Tang L.;Tassone F.;Teufel K.;Trabetti E.;Trelles M. D. P.;Walsh C. A.;Weiss L. A.;Werge T.;Werling D. M.;Wigdor E. M.;Wilkinson E.;Willsey A. J.;Yu T. W.;Yu M. H. C.;Yuen R.;Zachi E.;Agerbo E.;Als T. D.;Appadurai V.;Baekvad-Hansen M.;Belliveau R.;Buil A.;Carey C. E.;Cerrato F.;Chambert K.;Churchhouse C.;Dalsgaard S.;Demontis D.;Dumont A.;Goldstein J.;Hansen C. S.;Hauberg M. E.;Hollegaard M. V.;Howrigan D. P.;Huang H.;Maller J.;Martin A. R.;Martin J.;Mattheisen M.;Moran J.;Pallesen J.;Palmer D. S.;Pedersen C. B.;Pedersen M. G.;Poterba T.;Poulsen J. B.;Ripke S.;Schork A. J.;Thompson W. K.;Turley P.;Walters R. K.;Betancur C.;Cook E. H.;Gallagher L.;Gill M.;Sutcliffe J. S.;Thurm A.;Zwick M. E.;Borglum A. D.;State M. W.;Cicek A. E.;Talkowski M. E.;Cutler D. J.;Devlin B.;Sanders S. J.;Roeder K.;Daly M. J.;Buxbaum J. D.
2020-01-01
Abstract
We present the largest exome sequencing study of autism spectrum disorder (ASD) to date (n = 35,584 total samples, 11,986 with ASD). Using an enhanced analytical framework to integrate de novo and case-control rare variation, we identify 102 risk genes at a false discovery rate of 0.1 or less. Of these genes, 49 show higher frequencies of disruptive de novo variants in individuals ascertained to have severe neurodevelopmental delay, whereas 53 show higher frequencies in individuals ascertained to have ASD; comparing ASD cases with mutations in these groups reveals phenotypic differences. Expressed early in brain development, most risk genes have roles in regulation of gene expression or neuronal communication (i.e., mutations effect neurodevelopmental and neurophysiological changes), and 13 fall within loci recurrently hit by copy number variants. In cells from the human cortex, expression of risk genes is enriched in excitatory and inhibitory neuronal lineages, consistent with multiple paths to an excitatory-inhibitory imbalance underlying ASD.
Satterstrom, F. K.; Kosmicki, J. A.; Wang, J.; Breen, M. S.; De Rubeis, S.; An, J. -Y.; Peng, M.; Collins, R.; Grove, J.; Klei, L.; Stevens, C.; Reichert, J.; Mulhern, M. S.; Artomov, M.; Gerges, S.; Sheppard, B.; Xu, X.; Bhaduri, A.; Norman, U.; Brand, H.; Schwartz, G.; Nguyen, R.; Guerrero, E. E.; Dias, C.; Aleksic, B.; Anney, R.; Barbosa, M.; Bishop, S.; Brusco, A.; Bybjerg-Grauholm, J.; Carracedo, A.; Chan, M. C. Y.; Chiocchetti, A. G.; Chung, B. H. Y.; Coon, H.; Cuccaro, M. L.; Curro, A.; Dalla Bernardina, B.; Doan, R.; Domenici, E.; Dong, S.; Fallerini, C.; Fernandez-Prieto, M.; Ferrero, G. B.; Freitag, C. M.; Fromer, M.; Gargus, J. J.; Geschwind, D.; Giorgio, E.; Gonzalez-Penas, J.; Guter, S.; Halpern, D.; Hansen-Kiss, E.; He, X.; Herman, G. E.; Hertz-Picciotto, I.; Hougaard, D. M.; Hultman, C. M.; Ionita-Laza, I.; Jacob, S.; Jamison, J.; Jugessur, A.; Kaartinen, M.; Knudsen, G. P.; Kolevzon, A.; Kushima, I.; Lee, S. L.; Lehtimaki, T.; Lim, E. T.; Lintas, C.; Lipkin, W. I.; Lopergolo, D.; Lopes, F.; Ludena, Y.; Maciel, P.; Magnus, P.; Mahjani, B.; Maltman, N.; Manoach, D. S.; Meiri, G.; Menashe, I.; Miller, J.; Minshew, N.; Montenegro, E. M. S.; Moreira, D.; Morrow, E. M.; Mors, O.; Mortensen, P. B.; Mosconi, M.; Muglia, P.; Neale, B. M.; Nordentoft, M.; Ozaki, N.; Palotie, A.; Parellada, M.; Passos-Bueno, M. R.; Pericak-Vance, M.; Persico, A. M.; Pessah, I.; Puura, K.; Reichenberg, A.; Renieri, A.; Riberi, E.; Robinson, E. B.; Samocha, K. E.; Sandin, S.; Santangelo, S. L.; Schellenberg, G.; Scherer, S. W.; Schlitt, S.; Schmidt, R.; Schmitt, L.; Silva, I. M. W.; Singh, T.; Siper, P. M.; Smith, M.; Soares, G.; Stoltenberg, C.; Suren, P.; Susser, E.; Sweeney, J.; Szatmari, P.; Tang, L.; Tassone, F.; Teufel, K.; Trabetti, E.; Trelles, M. D. P.; Walsh, C. A.; Weiss, L. A.; Werge, T.; Werling, D. M.; Wigdor, E. M.; Wilkinson, E.; Willsey, A. J.; Yu, T. W.; Yu, M. H. C.; Yuen, R.; Zachi, E.; Agerbo, E.; Als, T. D.; Appadurai, V.; Baekvad-Hansen, M.; Belliveau, R.; Buil, A.; Carey, C. E.; Cerrato, F.; Chambert, K.; Churchhouse, C.; Dalsgaard, S.; Demontis, D.; Dumont, A.; Goldstein, J.; Hansen, C. S.; Hauberg, M. E.; Hollegaard, M. V.; Howrigan, D. P.; Huang, H.; Maller, J.; Martin, A. R.; Martin, J.; Mattheisen, M.; Moran, J.; Pallesen, J.; Palmer, D. S.; Pedersen, C. B.; Pedersen, M. G.; Poterba, T.; Poulsen, J. B.; Ripke, S.; Schork, A. J.; Thompson, W. K.; Turley, P.; Walters, R. K.; Betancur, C.; Cook, E. H.; Gallagher, L.; Gill, M.; Sutcliffe, J. S.; Thurm, A.; Zwick, M. E.; Borglum, A. D.; State, M. W.; Cicek, A. E.; Talkowski, M. E.; Cutler, D. J.; Devlin, B.; Sanders, S. J.; Roeder, K.; Daly, M. J.; Buxbaum, J. D.
Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism / Satterstrom, F. K.; Kosmicki, J. A.; Wang, J.; Breen, M. S.; De Rubeis, S.; An, J. -Y.; Peng, M.; Collins, R.; Grove, J.; Klei, L.; Stevens, C.; Reichert, J.; Mulhern, M. S.; Artomov, M.; Gerges, S.; Sheppard, B.; Xu, X.; Bhaduri, A.; Norman, U.; Brand, H.; Schwartz, G.; Nguyen, R.; Guerrero, E. E.; Dias, C.; Aleksic, B.; Anney, R.; Barbosa, M.; Bishop, S.; Brusco, A.; Bybjerg-Grauholm, J.; Carracedo, A.; Chan, M. C. Y.; Chiocchetti, A. G.; Chung, B. H. Y.; Coon, H.; Cuccaro, M. L.; Curro, A.; Dalla Bernardina, B.; Doan, R.; Domenici, E.; Dong, S.; Fallerini, C.; Fernandez-Prieto, M.; Ferrero, G. B.; Freitag, C. M.; Fromer, M.; Gargus, J. J.; Geschwind, D.; Giorgio, E.; Gonzalez-Penas, J.; Guter, S.; Halpern, D.; Hansen-Kiss, E.; He, X.; Herman, G. E.; Hertz-Picciotto, I.; Hougaard, D. M.; Hultman, C. M.; Ionita-Laza, I.; Jacob, S.; Jamison, J.; Jugessur, A.; Kaartinen, M.; Knudsen, G. P.; Kolevzon, A.; Kushima, I.; Lee, S. L.; Lehtimaki, T.; Lim, E. T.; Lintas, C.; Lipkin, W. I.; Lopergolo, D.; Lopes, F.; Ludena, Y.; Maciel, P.; Magnus, P.; Mahjani, B.; Maltman, N.; Manoach, D. S.; Meiri, G.; Menashe, I.; Miller, J.; Minshew, N.; Montenegro, E. M. S.; Moreira, D.; Morrow, E. M.; Mors, O.; Mortensen, P. B.; Mosconi, M.; Muglia, P.; Neale, B. M.; Nordentoft, M.; Ozaki, N.; Palotie, A.; Parellada, M.; Passos-Bueno, M. R.; Pericak-Vance, M.; Persico, A. M.; Pessah, I.; Puura, K.; Reichenberg, A.; Renieri, A.; Riberi, E.; Robinson, E. B.; Samocha, K. E.; Sandin, S.; Santangelo, S. L.; Schellenberg, G.; Scherer, S. W.; Schlitt, S.; Schmidt, R.; Schmitt, L.; Silva, I. M. W.; Singh, T.; Siper, P. M.; Smith, M.; Soares, G.; Stoltenberg, C.; Suren, P.; Susser, E.; Sweeney, J.; Szatmari, P.; Tang, L.; Tassone, F.; Teufel, K.; Trabetti, E.; Trelles, M. D. P.; Walsh, C. A.; Weiss, L. A.; Werge, T.; Werling, D. M.; Wigdor, E. M.; Wilkinson, E.; Willsey, A. J.; Yu, T. W.; Yu, M. H. C.; Yuen, R.; Zachi, E.; Agerbo, E.; Als, T. D.; Appadurai, V.; Baekvad-Hansen, M.; Belliveau, R.; Buil, A.; Carey, C. E.; Cerrato, F.; Chambert, K.; Churchhouse, C.; Dalsgaard, S.; Demontis, D.; Dumont, A.; Goldstein, J.; Hansen, C. S.; Hauberg, M. E.; Hollegaard, M. V.; Howrigan, D. P.; Huang, H.; Maller, J.; Martin, A. R.; Martin, J.; Mattheisen, M.; Moran, J.; Pallesen, J.; Palmer, D. S.; Pedersen, C. B.; Pedersen, M. G.; Poterba, T.; Poulsen, J. B.; Ripke, S.; Schork, A. J.; Thompson, W. K.; Turley, P.; Walters, R. K.; Betancur, C.; Cook, E. H.; Gallagher, L.; Gill, M.; Sutcliffe, J. S.; Thurm, A.; Zwick, M. E.; Borglum, A. D.; State, M. W.; Cicek, A. E.; Talkowski, M. E.; Cutler, D. J.; Devlin, B.; Sanders, S. J.; Roeder, K.; Daly, M. J.; Buxbaum, J. D.. - In: CELL. - ISSN 0092-8674. - 180:3(2020), pp. 568-584. [10.1016/j.cell.2019.12.036]
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simulazione ASN
Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2021-2023 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.
