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Some individuals with autism spectrum disorder (ASD) carry functional mutations rarely observed in the general population. We explored the genes disrupted by these variants from joint analysis of protein-truncating variants (PTVs), missense variants and copy number variants (CNVs) in a cohort of 63,237 individuals. We discovered 72 genes associated with ASD at false discovery rate (FDR) ≤ 0.001 (185 at FDR ≤ 0.05). De novo PTVs, damaging missense variants and CNVs represented 57.5%, 21.1% and 8.44% of association evidence, while CNVs conferred greatest relative risk. Meta-analysis with cohorts ascertained for developmental delay (DD) (n = 91,605) yielded 373 genes associated with ASD/DD at FDR ≤ 0.001 (664 at FDR ≤ 0.05), some of which differed in relative frequency of mutation between ASD and DD cohorts. The DD-associated genes were enriched in transcriptomes of progenitor and immature neuronal cells, whereas genes showing stronger evidence in ASD were more enriched in maturing neurons and overlapped with schizophrenia-associated genes, emphasizing that these neuropsychiatric disorders may share common pathways to risk.
Rare coding variation provides insight into the genetic architecture and phenotypic context of autism / Fu, J. M.; Satterstrom, F. K.; Peng, M.; Brand, H.; Collins, R. L.; Dong, S.; Wamsley, B.; Klei, L.; Wang, L.; Hao, S. P.; Stevens, C. R.; Cusick, C.; Babadi, M.; Banks, E.; Collins, B.; Dodge, S.; Gabriel, S. B.; Gauthier, L.; Lee, S. K.; Liang, L.; Ljungdahl, A.; Mahjani, B.; Sloofman, L.; Smirnov, A. N.; Barbosa, M.; Betancur, C.; Brusco, A.; Chung, B. H. Y.; Cook, E. H.; Cuccaro, M. L.; Domenici, E.; Ferrero, G. B.; Gargus, J. J.; Herman, G. E.; Hertz-Picciotto, I.; Maciel, P.; Manoach, D. S.; Passos-Bueno, M. R.; Persico, A. M.; Renieri, A.; Sutcliffe, J. S.; Tassone, F.; Trabetti, E.; Campos, G.; Cardaropoli, S.; Carli, D.; Chan, M. C. Y.; Fallerini, C.; Giorgio, E.; Girardi, A. C.; Hansen-Kiss, E.; Lee, S. L.; Lintas, C.; Ludena, Y.; Nguyen, R.; Pavinato, L.; Pericak-Vance, M.; Pessah, I. N.; Schmidt, R. J.; Smith, M.; Costa, C. I. S.; Trajkova, S.; Wang, J. Y. T.; Yu, M. H. C.; Aleksic, B.; Artomov, M.; Benetti, E.; Biscaldi-Schafer, M.; Borglum, A. D.; Carracedo, A.; Chiocchetti, A. G.; Coon, H.; Doan, R. N.; Fernandez-Prieto, M.; Freitag, C. M.; Gerges, S.; Guter, S.; Hougaard, D. M.; Hultman, C. M.; Jacob, S.; Kaartinen, M.; Kolevzon, A.; Kushima, I.; Lehtimaki, T.; Rizzo, C. L.; Maltman, N.; Manara, M.; Meiri, G.; Menashe, I.; Miller, J.; Minshew, N.; Mosconi, M.; Ozaki, N.; Palotie, A.; Parellada, M.; Puura, K.; Reichenberg, A.; Sandin, S.; Scherer, S. W.; Schlitt, S.; Schmitt, L.; Schneider-Momm, K.; Siper, P. M.; Suren, P.; Sweeney, J. A.; Teufel, K.; del Pilar Trelles, M.; Weiss, L. A.; Yuen, R.; Cutler, D. J.; De Rubeis, S.; Buxbaum, J. D.; Daly, M. J.; Devlin, B.; Roeder, K.; Sanders, S. J.; Talkowski, M. E.. - In: NATURE GENETICS. - ISSN 1061-4036. - 54:9(2022), pp. 1320-1331. [10.1038/s41588-022-01104-0]
Rare coding variation provides insight into the genetic architecture and phenotypic context of autism
Fu J. M.;Satterstrom F. K.;Peng M.;Brand H.;Collins R. L.;Dong S.;Wamsley B.;Klei L.;Wang L.;Hao S. P.;Stevens C. R.;Cusick C.;Babadi M.;Banks E.;Collins B.;Dodge S.;Gabriel S. B.;Gauthier L.;Lee S. K.;Liang L.;Ljungdahl A.;Mahjani B.;Sloofman L.;Smirnov A. N.;Barbosa M.;Betancur C.;Brusco A.;Chung B. H. Y.;Cook E. H.;Cuccaro M. L.;Domenici E.;Ferrero G. B.;Gargus J. J.;Herman G. E.;Hertz-Picciotto I.;Maciel P.;Manoach D. S.;Passos-Bueno M. R.;Persico A. M.;Renieri A.;Sutcliffe J. S.;Tassone F.;Trabetti E.;Campos G.;Cardaropoli S.;Carli D.;Chan M. C. Y.;Fallerini C.;Giorgio E.;Girardi A. C.;Hansen-Kiss E.;Lee S. L.;Lintas C.;Ludena Y.;Nguyen R.;Pavinato L.;Pericak-Vance M.;Pessah I. N.;Schmidt R. J.;Smith M.;Costa C. I. S.;Trajkova S.;Wang J. Y. T.;Yu M. H. C.;Aleksic B.;Artomov M.;Benetti E.;Biscaldi-Schafer M.;Borglum A. D.;Carracedo A.;Chiocchetti A. G.;Coon H.;Doan R. N.;Fernandez-Prieto M.;Freitag C. M.;Gerges S.;Guter S.;Hougaard D. M.;Hultman C. M.;Jacob S.;Kaartinen M.;Kolevzon A.;Kushima I.;Lehtimaki T.;Rizzo C. L.;Maltman N.;Manara M.;Meiri G.;Menashe I.;Miller J.;Minshew N.;Mosconi M.;Ozaki N.;Palotie A.;Parellada M.;Puura K.;Reichenberg A.;Sandin S.;Scherer S. W.;Schlitt S.;Schmitt L.;Schneider-Momm K.;Siper P. M.;Suren P.;Sweeney J. A.;Teufel K.;del Pilar Trelles M.;Weiss L. A.;Yuen R.;Cutler D. J.;De Rubeis S.;Buxbaum J. D.;Daly M. J.;Devlin B.;Roeder K.;Sanders S. J.;Talkowski M. E.
2022-01-01
Abstract
Some individuals with autism spectrum disorder (ASD) carry functional mutations rarely observed in the general population. We explored the genes disrupted by these variants from joint analysis of protein-truncating variants (PTVs), missense variants and copy number variants (CNVs) in a cohort of 63,237 individuals. We discovered 72 genes associated with ASD at false discovery rate (FDR) ≤ 0.001 (185 at FDR ≤ 0.05). De novo PTVs, damaging missense variants and CNVs represented 57.5%, 21.1% and 8.44% of association evidence, while CNVs conferred greatest relative risk. Meta-analysis with cohorts ascertained for developmental delay (DD) (n = 91,605) yielded 373 genes associated with ASD/DD at FDR ≤ 0.001 (664 at FDR ≤ 0.05), some of which differed in relative frequency of mutation between ASD and DD cohorts. The DD-associated genes were enriched in transcriptomes of progenitor and immature neuronal cells, whereas genes showing stronger evidence in ASD were more enriched in maturing neurons and overlapped with schizophrenia-associated genes, emphasizing that these neuropsychiatric disorders may share common pathways to risk.
Fu, J. M.; Satterstrom, F. K.; Peng, M.; Brand, H.; Collins, R. L.; Dong, S.; Wamsley, B.; Klei, L.; Wang, L.; Hao, S. P.; Stevens, C. R.; Cusick, C.; Babadi, M.; Banks, E.; Collins, B.; Dodge, S.; Gabriel, S. B.; Gauthier, L.; Lee, S. K.; Liang, L.; Ljungdahl, A.; Mahjani, B.; Sloofman, L.; Smirnov, A. N.; Barbosa, M.; Betancur, C.; Brusco, A.; Chung, B. H. Y.; Cook, E. H.; Cuccaro, M. L.; Domenici, E.; Ferrero, G. B.; Gargus, J. J.; Herman, G. E.; Hertz-Picciotto, I.; Maciel, P.; Manoach, D. S.; Passos-Bueno, M. R.; Persico, A. M.; Renieri, A.; Sutcliffe, J. S.; Tassone, F.; Trabetti, E.; Campos, G.; Cardaropoli, S.; Carli, D.; Chan, M. C. Y.; Fallerini, C.; Giorgio, E.; Girardi, A. C.; Hansen-Kiss, E.; Lee, S. L.; Lintas, C.; Ludena, Y.; Nguyen, R.; Pavinato, L.; Pericak-Vance, M.; Pessah, I. N.; Schmidt, R. J.; Smith, M.; Costa, C. I. S.; Trajkova, S.; Wang, J. Y. T.; Yu, M. H. C.; Aleksic, B.; Artomov, M.; Benetti, E.; Biscaldi-Schafer, M.; Borglum, A. D.; Carracedo, A.; Chiocchetti, A. G.; Coon, H.; Doan, R. N.; Fernandez-Prieto, M.; Freitag, C. M.; Gerges, S.; Guter, S.; Hougaard, D. M.; Hultman, C. M.; Jacob, S.; Kaartinen, M.; Kolevzon, A.; Kushima, I.; Lehtimaki, T.; Rizzo, C. L.; Maltman, N.; Manara, M.; Meiri, G.; Menashe, I.; Miller, J.; Minshew, N.; Mosconi, M.; Ozaki, N.; Palotie, A.; Parellada, M.; Puura, K.; Reichenberg, A.; Sandin, S.; Scherer, S. W.; Schlitt, S.; Schmitt, L.; Schneider-Momm, K.; Siper, P. M.; Suren, P.; Sweeney, J. A.; Teufel, K.; del Pilar Trelles, M.; Weiss, L. A.; Yuen, R.; Cutler, D. J.; De Rubeis, S.; Buxbaum, J. D.; Daly, M. J.; Devlin, B.; Roeder, K.; Sanders, S. J.; Talkowski, M. E.
Rare coding variation provides insight into the genetic architecture and phenotypic context of autism / Fu, J. M.; Satterstrom, F. K.; Peng, M.; Brand, H.; Collins, R. L.; Dong, S.; Wamsley, B.; Klei, L.; Wang, L.; Hao, S. P.; Stevens, C. R.; Cusick, C.; Babadi, M.; Banks, E.; Collins, B.; Dodge, S.; Gabriel, S. B.; Gauthier, L.; Lee, S. K.; Liang, L.; Ljungdahl, A.; Mahjani, B.; Sloofman, L.; Smirnov, A. N.; Barbosa, M.; Betancur, C.; Brusco, A.; Chung, B. H. Y.; Cook, E. H.; Cuccaro, M. L.; Domenici, E.; Ferrero, G. B.; Gargus, J. J.; Herman, G. E.; Hertz-Picciotto, I.; Maciel, P.; Manoach, D. S.; Passos-Bueno, M. R.; Persico, A. M.; Renieri, A.; Sutcliffe, J. S.; Tassone, F.; Trabetti, E.; Campos, G.; Cardaropoli, S.; Carli, D.; Chan, M. C. Y.; Fallerini, C.; Giorgio, E.; Girardi, A. C.; Hansen-Kiss, E.; Lee, S. L.; Lintas, C.; Ludena, Y.; Nguyen, R.; Pavinato, L.; Pericak-Vance, M.; Pessah, I. N.; Schmidt, R. J.; Smith, M.; Costa, C. I. S.; Trajkova, S.; Wang, J. Y. T.; Yu, M. H. C.; Aleksic, B.; Artomov, M.; Benetti, E.; Biscaldi-Schafer, M.; Borglum, A. D.; Carracedo, A.; Chiocchetti, A. G.; Coon, H.; Doan, R. N.; Fernandez-Prieto, M.; Freitag, C. M.; Gerges, S.; Guter, S.; Hougaard, D. M.; Hultman, C. M.; Jacob, S.; Kaartinen, M.; Kolevzon, A.; Kushima, I.; Lehtimaki, T.; Rizzo, C. L.; Maltman, N.; Manara, M.; Meiri, G.; Menashe, I.; Miller, J.; Minshew, N.; Mosconi, M.; Ozaki, N.; Palotie, A.; Parellada, M.; Puura, K.; Reichenberg, A.; Sandin, S.; Scherer, S. W.; Schlitt, S.; Schmitt, L.; Schneider-Momm, K.; Siper, P. M.; Suren, P.; Sweeney, J. A.; Teufel, K.; del Pilar Trelles, M.; Weiss, L. A.; Yuen, R.; Cutler, D. J.; De Rubeis, S.; Buxbaum, J. D.; Daly, M. J.; Devlin, B.; Roeder, K.; Sanders, S. J.; Talkowski, M. E.. - In: NATURE GENETICS. - ISSN 1061-4036. - 54:9(2022), pp. 1320-1331. [10.1038/s41588-022-01104-0]
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Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2021-2023 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.
